紅斑狼瘡的病因尚未完全明了，目前認為與遺傳，感染，內分泌以及環境因素有關。

1.遺傳因素

遺傳因素是紅斑狼瘡發病的重要因素，具有紅斑狼瘡遺傳因素的人，一旦遇到某些誘發條件就會發病。黑人、亞洲人患紅斑狼瘡高于白人，有紅斑狼瘡家族病史的發病率高，同卵雙生子通患SLE的比率可高達70%（24%～69%），而異卵雙生子該比率為2%～9%；目前發現與SLE有關的基因位點有50余個，多為HLAⅡ、Ⅲ類基因。

2.內分泌因素

紅斑狼瘡多發于育齡女性，在兒童和老年人患者中幾乎沒有性別差異，在紅斑狼瘡患者中無論男女均勻有雌酮羥基化產物增高。動物實驗用雄激素治療可以緩解病情，而用雌激素治療可以使病情惡化。

3.環境因素及其他

環境因素是指直接誘發紅斑狼瘡的因素，通常有紫外線照射以及一些藥物如：肼苯達嗪、普魯卡因、甲基多巴、異煙肼、青霉素等均可誘發藥物性紅斑狼瘡和加重紅斑狼瘡。

4.感染因素

在系統性紅斑狼瘡的患者腎小球內皮細胞和皮損中可以找到包涵體以及類包涵體物質，血清中抗病毒抗體增高，動物實驗中可分離出C型病毒，并在腎小球內可以測得C型病毒相關抗原的抗體。